Blockdit Logo (Mobile)
Bite-Size Life Sciences Trends
•
5 ก.ย. 2022 เวลา 03:15 • สุขภาพ
Series: ประวัติศาสตร์อุตสาหกรรมยา - ตอนที่ 6 จากสมุนไพรสู่ยาสังเคราะห์
อุตสาหกรรมยายุคแรก เริ่มมีเค้าลางที่จะก่อตัวขึ้นเมื่อมนุษย์เริ่มออกจาก "ยุคแห่งพืช" เข้าสู่ "ยุคของยาสังเคราะห์"
ทุกอย่างในคริสต์ศตวรรษที่ 18 เป็นเวลาที่ยังลองผิดลองถูก แถมยังต้องต่อสู้กับความเชื่อที่งมงายและไสยศาสตร์ไปพร้อมกัน
ความรู้ที่มีคือด้านการแพทย์ (ที่ก็ยังอ่อนปวกเปียกอยู่) ความรู้ด้านเคมี (อยู่ระหว่างพัฒนา) และความรู้ด้านจุลชีววิทยา (เพิ่งเริ่มรู้จักการมีอยู่ของเชื้อโรค)
ส่วนเทคโนโลยีที่ใช้ผลิตยา ก็ต่อยอดมาจากวิชาเคมี นั่นคือเทคโนโลยีในการสกัดสารธรรมชาติออกมาทำให้บริสุทธิ์ นี่ก็ยังแบเบาะอยู่ในเวลานั้น หากมองจากปัจจุบัน
วันนี้เราจะมาคุยกันเรื่องความสำเร็จครั้งแรก ที่มีคนเก่งสามารถสกัดสารธรรมชาติออกมาทำให้บริสุทธิ์ แถมยังกำหนดปริมาณที่ใช้ (dose) จนเรียกว่าเป็น "ยา" ได้
ก่อนอื่น เคยสงสัยไหมว่าทำไมสารธรรมชาติในพืชจึงมีฤทธิ์เป็นยา?
ใน "ยุคของพืช" มนุษย์พยายามเสาะแสวงหาพืชที่มีสารออกฤทธิ์ในทางเป็นยา (Photo Credit: Rafa Damrongchai)
ก็เพราะระหว่างที่มนุษย์ทำสงครามกับเชื้อโรคมาหลายพันหลายหมื่นปี สิ่งมีชีวิตอื่นโดยเฉพาะพืช เขาทำสงครามกับเชื้อโรคมาเป็นเวลาหลายร้อยล้านปีแล้ว
สารเคมีที่พืชสร้างน่าจะมีขึ้นมานานนับล้านปีก่อนที่จะมีมนุษย์ จึงไม่ได้เกิดขึ้นเพื่อให้มนุษย์เอามาใช้ประโยชน์ และไม่ได้เป็นของขวัญจากพระเจ้าที่ส่งมาให้มนุษย์ใช้แต่อย่างใด
ตรงกันช้าม พืชใน "ธรรมชาติ" ทุกชนิดไม่ได้ปลอดภัยสำหรับบริโภคเป็นอาหาร ที่จริงมีพืชเพียง 5% เท่านั้นจาก 300,000 ชนิดที่เรารู้จักเป็นพืชที่กินได้ ที่เหลือกินไม่ได้
จึงไม่แปลกที่ 75% ของปริมาณอาหารในโลกนี้ผลิตขึ้นจากพืชเพียง 12 สปีชีส์ และสัตว์เพียง 5 สปีชีส์
สารเคมีที่พืชผลิตขึ้นระหว่างที่มันวิวัฒนาการมาจนถึงปัจจุบัน พืชใช้ในการป้องกันตัวเองจากศัตรูของมัน เช่น แมลงหรือเชื้อโรค หรือบางอย่างเช่นน้ำหวานก็ใช้เพื่อดึงดูดแมลงให้มาช่วยผสมเกสร ฯลฯ
เมื่อมนุษย์ไปพบเข้า ถ้าโชคดี ไม่เป็นพิษร้ายแรงมากนักก็นำมาใช้ประโยชน์ กลายเป็นสิ่งที่บางครั้งเราเรียกว่า สมุนไพร แต่บางทีก็ไม่ใช่
Nicotiana tabacum หรือยาสูบ เป็นพืชเขตร้อนที่ผลิตนิโคติน สารเสพติดที่เป็นที่มาของอุตสาหกรรมอีกประเภทหนึ่ง (Photo Credit: Jom / Joachim Müllerchen - Own work, CC BY 2.5, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=1241830)
แล้วแปลกใจไหมว่า ไฉนสารที่พืชผลิตขึ้น อยู่ดี ๆ กลับมีฤทธิ์ทำให้มนุษย์มีความสุข ระงับปวด ทำให้นอนหลับสบาย ในเมื่อพืชไม่ต้องนอนหลับ ไม่ต้องระงับปวดใด ๆ
ให้เก็บคำถามนี้ไว้ในใจก่อน วันนี้จะมาทำความรู้จักกับสารออกฤทธิ์บางอย่าง โดยเฉพาะสารในพืช กลุ่มที่มีชื่อว่า "อัลคาลอยด์ (alkaloid)"
จากนี้ไปขอให้จำชื่อนี้ไว้ให้ดี เพราะอัลคาลอยด์เป็นตระกูลของกลุ่มเป็นสารเคมีโมเลกุลขนาดเล็กที่มีคุณสมบัติเป็นพิษสำหรับให้พืชใช้ในการป้องกันตัว และต่อไปจะมีบทบาทมากมายในอุตสาหกรรมยา
โดยเฉพาะอย่างยิ่ง "มอร์ฟีน"
คนในยุคก่อนอุตสาหกรรมค้นพบจากการสังเกตว่า ยิ่งทำให้สารสกัดจากพืชเข้มข้นและบริสุทธิ์ได้มากเท่าไหร่ ก็ยิ่งทำให้มีฤทธิ์เป็นยาได้ผลชัดเจนมากขึ้นเท่านั้น
แต่เมื่อสองร้อยกว่าปีก่อน เรายังขาดเทคโนโลยีทางเคมีที่จะสกัดให้ได้สารประกอบที่บริสุทธิ์ รวมทั้งเทคโนโลยีการตรวจวิเคราะห์หาความบริสุทธิ์ของสารนั้น
ดังนั้นนักเคมีสมัยก่อนจึงไม่สามารถรู้ได้ว่า สารที่ตัวเองสกัดออกมาจากธรรมชาตินั้นบริสุทธิ์ไหมและมีสารประกอบอะไรปนอยู่บ้าง
1
ที่สำคัญคือยังไม่มีการทดสอบฤทธิ์ (ประสิทธิผล) แล้วพิสูจน์ให้เห็นอย่างเป็นระบบ ว่าใช้ปริมาณ (dose) แค่ไหนจึงจะปลอดภ้ยและได้ผล
จนเมื่อมีเภสัชกรชาวเยอรมันชื่อฟรีดริช แซร์ตูร์เนอร์ (Friedrich Sertürner, AD 1783 – 1841) สามารถสกัดมอร์ฟืนซึ่งเป็นสารออกฤทธิ์บริสุทธิ์ออกมาจากดอกฝิ่นได้สำเร็จ
ดอกฝิ่น ที่มาของมอร์ฟีน (Photo Credit: https://www.aspistrategist.org.au/)
มอร์ฟีนไม่ใช่เป็นแค่อัลคาลอยด์ตัวแรกที่สกัดจากฝิ่น แต่ยังเป็นอัลคาลอยด์ตัวแรกที่แยกได้จากพืชใด ๆ
ดังนั้นแซร์ตูร์เนอร์จึงกลายเป็นคนแรกที่แยกสารออกฤทธิ์จากพืชสมุนไพร ที่ต่อมาจะกลายเป็นกระบวนการสำคัญในอุตสาหกรรมยาของโลก
เขาใช้ดอกฝิ่นแห้งต้มในน้ำเดือด ใส่แอมโมเนีย และเอาสารที่ตกตะกอนมาแยกให้บริสุทธิ์ด้วยการทำให้ตกผลึกอีกที แล้วเรียกสารนี้ว่ามอร์เฟียม (เรียกตามชื่อเทพเจ้ากรีกแห่งความฝันและการนอนหลับนามว่า "Morpheus")
แต่ต่อมาชื่อนี้ก็ถูกเปลี่ยนเป็นมอร์ฟีน ในสภาพบริสุทธิ์มันมีความแรง 10 เท่าของฝิ่น ใช้เป็นยากดประสาทแก้ปวด และแพร่หลายมากในสงครามกลางเมืองของสหรัฐอเมริกาในเวลาต่อมา ทำให้เรารู้จักและใช้กันมาทุกวันนี้
ปัจจุบันถูกจัดอยู่ในกลุ่มยาแก้ปวดชนิดเสพติด
ฟรีดริช แซร์ตูร์เนอร์ เภสัชกรชาวเยอรมันที่สามารถสกัดมอร์ฟืนบริสุทธิ์ออกมาจากดอกฝิ่นได้สำเร็จ (https://famous-scientist.blogspot.com/2017/01/friedrich-serturner-1783-1855.html)
ประวัติศาสตร์ช่วงนี้น่าสนใจมาก เพราะเผยให้เห็นไม่เพียงวิธีการผลิตคิดค้นยา แต่จะเห็นการทดลองในสัตว์และในคนครั้งแรก ๆ ของโลกด้วย
เวลานั้นหน่วยงานกำกับดูแลและคุ้มครองผู้บริโภคอย่าง FDA ของอเมริกา (เหมือนกับ อย. ในบ้านเรา) ก็เพิ่งจะเกิดมาทีหลังในช่วงต้นศตวรรษที่ 20 และหลังจากนั้นอีกนานกว่าจะมีการกำกับดูแลการทดลองในคน
ก่อนหน้านั้นใครคิดยาใหม่ขึ้นมาก็ใช้วิธีทดลองกับคนเอาตามมีตามเกิด เป็นเรื่องปกติที่จะไม่ได้มีการพิทักษ์สิทธิของผู้ถูกทดลองหรือจะต้องมีการผ่านกรรมการจริยธรรม
ยังดีที่แซร์ตูร์เนอร์เลือกที่จะเริ่มจากการทดลองในสุนัข เป็นเหตุให้สุนัขตายไปหนึ่งตัว (ซึ่งนี่ก็เป็นการทดลองยาในสัตว์ครั้งแรกในประวัติศาสตร์ด้วย) ต่อมาในปี ค.ศ.​1817 การทดลองในคนก็เกิดขึ้น เหตุการณ์นั้นทำเอาอาสาสมัครวัยรุ่นหลายคนเกือบเสียชีวิตแต่ก็รอด
สุดท้ายเมื่อเห็นว่าได้ผล เขาก็เริ่มผลิตมอร์ฟีนในร้านขายยาของเขาออกขายเป็นยาแก้ปวดในปี 1817 และอีกสิบปีต่อมาก็เกิดโรงงานผลิตมอร์ฟีนเต็มรูปแบบที่เมืองดาร์มสตาดท์ เยอรมันนี
โรงงานแห่งนี้เป็นของเอมานูเอล เมิร์ก (Merck) แห่งตระกูลร้านขายยาเก่าแก่อายุหลายร้อยปี จากการขายมอร์ฟีนได้เป็นล่ำเป็นสันทำให้บริษัทเมิร์กเติบใหญ่ขึ้นเรื่อย ๆ กลายเป็นบริษัทข้ามชาติที่เรารู้จักกันในปัจจุบัน
ในระยะแรกมอร์ฟีนก็ไม่ได้เป็นที่นิยมมากนัก หากแต่มาได้แรงส่งจากสิ่งประดิษฐ์สำคัญอีกอย่างหนึ่งคือ เข็มฉีดยา ที่ประดิษฐ์ขึ้นโดยอเล็กซานเดอร์ วูด เมื่อปี 1853 ก็ยิ่งทำให้มนุษย์เห็นพลังของสารระงับปวดนี้อย่างชัดเจนมาก
เข็มฉีดยาถูกประดิษฐ์ขึ้นโดย Alexander Wood
ด้วยความแรงของมอร์ฟีน มีการนำไปใช้กับทหารในระหว่างสงครามกลางเมือง ระหว่างฝ่ายเหนือกับฝ่ายใต้ที่สหรัฐอเมริกา จนเป็นเหตุให้ทหารและประชาชนจำนวนถึง 400,000 คนอยู่ในสภาพติดยา เพราะไม่สามารถเลิกยาได้แม้จะจบสงครามไปแล้ว
สภาพของโรงพยาบาลในระหว่างสงครามกลางเมืองของสหรัฐอเมริกา (Photo Credit: www.history.com)
โรงงานของ Merck ณ เมืองดาร์มสตาดท์ ตั้งอยู่ไม่ห่างจากแม่น้ำไรน์ ซึ่งไหลผ่านมาจากเมือง Basel ในสวิตเซอร์แลนด์
แม่น้ำไรน์เปรียบเหมือนสายเลือดของอุตสาหกรรมยาของยุโรป เพราะสำนักงานใหญ่ของบริษัทชั้นนำอีกหลายแห่งที่กลายเป็นบริษัทยาข้ามชาติในทุกวันนี้ไม่ว่าจะเป็น Bayer, Novartis, Hoffmann-La Roche, Boehringer Ingelheim และ Hoechst เกือบทั้งหมดเป็นบริษัทเยอรมันหรือไม่ก็สวิตเซอร์แลนด์ ล้วนกระจุกตัวกันที่ริมแม่น้ำแห่งนี้
สาเหตุที่แม่น้ำไรน์มีความสำคัญต่ออุตสาหกรรมยาก็เพราะบริษัทเหล่านี้เคยเป็นบริษัทเคมีมาก่อน การขนส่งวัตถุดิบ และการลำเลียงผลิตภัณฑ์ (สีย้อมผ้า) ออกสู่ตลาดก็ใช้เส้นทางน้ำนี่เอง
แต่ในจำนวนนี้แทบจะมีเพียงบริษท Merck รายเดียวที่ไม่ได้มีที่มาจากบริษัทเคมีที่ทำสีย้อมผ้า แต่มี "กำพืด" มาจากผลิตภัณฑ์ธรรมชาติ และในทุกวันนี้ก็ยังคงเหนียวแน่นในฐานรากนี้ แม้ว่าจะมีเทคโนโลยีการสังเคราะห์ทางเคมี และเทคโนโลยีชีวภาพในปัจจุบัน ก็ทำได้ดีไม่แพ้กัน
สำนักงานใหญ่ของบริษัท Merck
ช่วงครึ่งหลังของศตวรรษที่ 19 เมื่อเกิดวิชาเคมีอินทรีย์ มนุษย์ค่อย ๆ รู้จักโครงสร้างทางเคมีและเริ่มมีทฤษฎีที่อธิบายแรงยึดเหนี่ยวระหว่างอะตอมที่ทำให้เกิดโมเลกุล ก็สามารถสังเคราะห์สารประกอบทางเคมีได้อีกเป็นจำนวนมาก
1
จึงมีทั้งยาที่ได้จากการสกัดสารธรรมชาติ และยาที่เกิดจากการสังเคราะห์ขึ้นมาในห้องแล็ปล้วน ๆ อัลคาลอยด์ตัวอื่นนอกจากมอร์ฟีน ที่เรารู้จักกันดียังมีอีกมากมายเช่น คาเฟอีน นิโคติน และควินินก็เริ่มมีการสกัดออกมาจากธรรมชาติด้วย และจากการสังเคราะห์ทางเคมีด้วย
เมื่อสารตัวเดียวกันสามารถผลิตขึ้นได้จากทั้งสองวิธี อุตสาหกรรมจะเลือกใช้วิธีไหนนั้นก็อยู่ที่ว่าวิธีไหนสิ้นเปลืองค่าใช้จ่ายน้อยกว่า และบ่อยครั้งที่การสกัดจากธรรมชาติเป็นวิธีที่ถูกกว่า
อย่างเช่นกรณีของยาควินิน ที่ใช้รักษาโรคมาลาเรีย เราจะพูดถึงยาตัวนี้ในตอนข้างหน้า
ถึงจะดูเหมือนมีความก้าวหน้าเกิดขึ้นมากมาย แต่มาถึงต้นศตวรรษที่ 20 โลกกลับมียารักษาโรคใช้จริง ๆ ไม่มากเลย แม้แต่บริษัท Merck ก็ยังต้องพึ่งยอดขายของมอร์ฟีนเป็นหลักอยู่นานหลายสิบปี
เรายังต้องรอการก้าวกระโดดอีกครั้งหนึ่ง กว่าที่กระบวนการทางวิทยาศาสตร์ในการค้นหาตัวยาอย่างเป็นระบบด้วยวิธีการทางเคมีจะเกิดขึ้น พร้อมกับยาที่เราคุ้นเคยอีกหลายตัว ที่ทำให้เกิดอุตสาหกรรมยาสมัยใหม่
ขอทิ้งท้ายตอนนี้ว่า มอร์ฟีนได้ถูกนักเคมีนำมาพัฒนาดัดแปลงต่อ จนกลายเป็นสารอนุพันธ์กึ่งสังเคราะห์ (semisynthetic derivatives) ส่วนนี้คือนวัตกรรมของจริง
ในบรรดาสารเหล่านี้ ตัวที่เรารู้จักกันดีก็คือเฮโรอีน (heroin) ที่มีอิทธิฤทธิ์ 3-5 เท่าของมอร์ฟีน และยังมีโคดีน (codeine) และไฮโดรโคโดน (hydrocodone)
สารตระกูลย่อยของอัลคาลอยด์เหล่านี้เรียกรวมกันว่า โอพิออยด์ (opiods) ทั้งที่มีอยู่ในธรรมชาติ และที่สังเคราะห์ขึ้นมาทางเคมีต่อยอดจากโมเลกุลในธรรมชาติ ด้วยภูมิปัญญาของมนุษย์ยุคใหม่
ประวัติศาสตร์ในเวลาต่อมาจะถูกจารึกไว้ว่า นอกจากโอพิออยด์จะเป็นธุรกิจที่สร้างรายได้อย่าง "งดงาม" แล้ว ยังได้สร้างประชากรที่เสพติดยา "งอมแงม" เป็นปัญหาสังคมที่ใหญ่และเรื้อรังมากในทุกวันนี้
ตัวเลขความเสียหายล่าสุดนับถึงปี 2021 จากการแพร่ระบาดของสารเสพติดกลุ่มโอพิออยด์ในสหรัฐอเมริกา (Photo Credit: hhs.gov/opioids)
References and Further Readings
モルヒネ：アヘンに含まれるアルカロイドの主成分https://ja.m.wikipedia.org/wiki/モルヒネ
The Drug Hunters: The Improbable Quest to Discover New Medicines (2017 by Donald R. Kirsch and Ogi Ogas)
Ten Drugs: How Plants, Powders, and Pills Have Shaped the History of Medicine (2019 by Thomas Hager)

ดูเพิ่มเติมในซีรีส์

โฆษณา