ไขความลับเมทฟอร์มิน ผลต่อความจำระยะยาวในหนูอัลไซเมอร์
สืบเนื่องจากมีคอมเมนต์ถามถึงยา Metformin กับ Alzheimer วันนี้เลยอยากจะมาชวนคุยเรื่องของยา เมทฟอร์มิน (Metformin) กันสักหน่อย หลายท่านคงคุ้นเคยกับยาตัวนี้ในฐานะยารักษาเบาหวานชนิดที่ 2 ที่ใช้กันอย่างแพร่หลายทั่วโลก แต่ในช่วงหลายปีที่ผ่านมา มีแนวคิดที่น่าตื่นเต้นเกิดขึ้นว่า เมทฟอร์มินอาจมีประโยชน์ในการรักษาหรือป้องกัน "โรคอัลไซเมอร์ (Alzheimer's Disease - AD)" ซึ่งบางครั้งถูกเรียกว่า "เบาหวานชนิดที่ 3" เนื่องจากมีความเชื่อมโยงกับภาวะดื้ออินซูลินในสมอง
แนวคิดนี้ฟังดูมีความหวังใช่ไหมครับ? การนำยาเก่าที่เรารู้อยู่แล้วว่าค่อนข้างปลอดภัยมาใช้รักษาโรคใหม่ (Drug Repurposing) เป็นสิ่งที่นักวิทยาศาสตร์ให้ความสนใจอย่างมาก เพราะช่วยประหยัดเวลาและค่าใช้จ่ายในการพัฒนายาใหม่ได้มหาศาล แต่เหรียญย่อมมีสองด้านเสมอครับ มีงานวิจัยบางชิ้นก่อนหน้านี้ที่เริ่มส่งสัญญาณเตือนว่า เมทฟอร์มินอาจไม่ได้มีแต่ผลดีต่อสมองเสมอไป บางการศึกษาพบว่ามันอาจกระตุ้นให้เกิดพยาธิสภาพของโรคอัลไซเมอร์ หรือแม้กระทั่งเพิ่มความเสี่ยงในการเป็นโรคนี้ในมนุษย์ด้วยซ้ำ
ข้อมูลที่ขัดแย้งกันนี้ทำให้เกิดคำถามสำคัญว่า "แล้วจริงๆ ผลของการใช้เมทฟอร์มินในระยะยาวต่อสมองและพฤติกรรมเป็นอย่างไรกันแน่?" โดยเฉพาะอย่างยิ่งในกลุ่มผู้สูงอายุหรือผู้ที่มีความเสี่ยงต่อโรคอัลไซเมอร์ ซึ่งเป็นกลุ่มที่มักใช้ยาเมทฟอร์มินอยู่แล้ว นี่คือจุดที่งานวิจัยล่าสุดที่ผมจะเล่าให้ฟังวันนี้เข้ามามีบทบาทสำคัญครับ
งานวิจัยชิ้นนี้ตีพิมพ์ในวารสาร Translational Psychiatry ซึ่งเป็นวารสารที่น่าเชื่อถือ ได้ทำการศึกษาผลของการให้เมทฟอร์มินในระยะยาวมากๆ (เทียบเท่ากับการใช้ยาเกือบตลอดชีวิตในคน) กับหนูทดลอง ทั้งหนูปกติ (Non-transgenic; NT) และหนูที่เป็นโมเดลของโรคอัลไซเมอร์ (3xTg-AD) เพื่อดูผลกระทบต่อความสามารถด้านต่างๆ ของสมองอย่างละเอียด
ความหวังแรก เมทฟอร์มินช่วยเพิ่มประสิทธิภาพสมองในหนูวัยหนุ่มสาว
ในช่วงแรกของการทดลอง นักวิจัยได้ให้ยาเมทฟอร์มินกับหนูปกติ (NT) ที่มีสุขภาพดีตั้งแต่อายุยังน้อย (เริ่มที่ 3 เดือน) พวกเขาใช้เครื่องมือทดสอบที่ทันสมัย เป็นห้องทดลองแบบจอสัมผัส (Touchscreen Operant Chambers) ซึ่งคล้ายกับการให้หนูเล่นเกม เพื่อวัดความสามารถด้านต่างๆ ของสมองอย่างละเอียด
ผลปรากฏว่า ในช่วงที่หนูเหล่านี้ยังมีอายุไม่มากนัก (ประมาณ 6-16 เดือน) กลุ่มที่ได้รับเมทฟอร์มินทำคะแนนใน "เกม" ทดสอบสมาธิ (Attention) และการควบคุมตัวเอง (Inhibitory control - ความสามารถในการยับยั้งพฤติกรรมที่ไม่ต้องการ) ได้ดีกว่ากลุ่มที่ไม่ได้รับยา
นอกจากนี้ พวกมันยังเรียนรู้ความสัมพันธ์ระหว่างสิ่งต่างๆ (Associative learning) ได้เร็วขึ้นด้วย พูดง่ายๆ คือ ดูเหมือนว่าเมทฟอร์มินจะช่วยให้หนูหนุ่มสาวมีสมาธิดีขึ้น ใจเย็นขึ้น และเรียนรู้ได้ไวขึ้นนั่นเองครับ ผลลัพธ์ช่วงแรกนี้สอดคล้องกับแนวคิดที่ว่าเมทฟอร์มินอาจมีประโยชน์ต่อสมอง
จุดเปลี่ยน ผลกระทบระยะยาวในหนูสูงวัยที่น่ากังวล
แต่นักวิจัยไม่ได้หยุดแค่นั้น พวกเขาติดตามหนูกลุ่มเดิมต่อไปเรื่อยๆ เป็นเวลานาน (เกือบ 2 ปี) เมื่อหนูเหล่านี้มีอายุมากขึ้น (ประมาณ 17-29 เดือน) ผลลัพธ์กลับเริ่มเปลี่ยนไปครับ เกิดอะไรขึ้นบ้าง?
1. ความจำแย่ลง หนูสูงวัยที่ได้รับเมทฟอร์มินต่อเนื่องเป็นเวลานาน เริ่มแสดงปัญหาในการจดจำสิ่งที่เคยเรียนรู้ไปแล้ว (Memory retention) พวกมันลืม "เกม" ที่เคยเล่นได้คล่องไปแล้ว
2. การเรียนรู้การแยกแยะบกพร่อง ในการทดสอบที่ต้องแยกแยะความแตกต่างระหว่างภาพบนจอสัมผัส (Visual discrimination learning) หนูสูงวัยกลุ่มเมทฟอร์มินเรียนรู้ได้ช้ากว่า และต้องการจำนวนครั้งในการฝึกมากกว่ากลุ่มที่ไม่ได้รับยาอย่างชัดเจน
ที่น่าสนใจคือ ผลดีที่เคยเห็นในตอนที่หนูยังอายุน้อย เช่น การเรียนรู้ที่เร็วขึ้น กลับไม่พบในหนูที่อายุมากขึ้นแล้ว สิ่งนี้ชี้ให้เห็นว่า ผลของเมทฟอร์มินอาจขึ้นอยู่กับ "อายุ" และ "ระยะเวลา" ของการใช้ยา การใช้ยาต่อเนื่องเป็นเวลานานในวัยชราอาจส่งผลเสียต่อความจำและการเรียนรู้บางประเภทได้ แม้ในหนูปกติก็ตาม
คำถามสำคัญ แล้วในสมองที่เป็นอัลไซเมอร์ล่ะ?
ทีนี้มาถึงส่วนที่สำคัญที่สุดครับ คือผลในหนูที่เป็นโมเดลของโรคอัลไซเมอร์ (3xTg-AD) หนูเหล่านี้ถูกดัดแปลงพันธุกรรมให้มีพยาธิสภาพคล้ายกับในสมองของผู้ป่วยอัลไซเมอร์ เช่น มีการสะสมของโปรตีนผิดปกติที่เรียกว่า เบต้า-อะไมลอยด์ (Beta-amyloid) และ โปรตีนเทา (Tau)
ผลการทดลองในหนูกลุ่มนี้ค่อนข้างน่าเป็นห่วงครับ
เรียนรู้ได้ช้าลงและจำได้น้อยลง หนู AD ที่ได้รับเมทฟอร์มิน เรียนรู้ความสัมพันธ์ระหว่างสิ่งต่างๆ (Associative learning) ใน "เกม" จอสัมผัสได้ช้ากว่ากลุ่มที่ไม่ได้รับยาอย่างมีนัยสำคัญ และเมื่อทดสอบความจำในภายหลัง ก็พบว่าพวกมันจำสิ่งที่เรียนไปได้แย่กว่าด้วย
ไม่พบผลดีด้านสมาธิ ต่างจากในหนูปกติวัยหนุ่มสาว ในหนู AD นั้น เมทฟอร์มินไม่ได้ช่วยเพิ่มสมาธิหรือการควบคุมตนเองแต่อย่างใด
ผลลัพธ์เหล่านี้ชี้ว่า การให้เมทฟอร์มินระยะยาวในสภาวะที่สมองมีแนวโน้มจะเป็นอัลไซเมอร์อยู่แล้ว อาจยิ่งทำให้ปัญหาด้านความจำและการเรียนรู้แย่ลงไปอีก
มองลึกลงไปในสมอง เกิดอะไรขึ้นในระดับโมเลกุล?
เพื่อหาคำอธิบายว่าทำไมเมทฟอร์มินถึงส่งผลเสียในหนู AD นักวิจัยได้ตรวจดูการเปลี่ยนแปลงในสมองระดับโมเลกุล และพบสิ่งที่น่ากังวลหลายอย่าง เช่น
1. เพิ่มโปรตีนร้าย หนู AD ที่ได้รับเมทฟอร์มิน มีระดับของ เบต้า-อะไมลอยด์ ชนิดโอลิโกเมอร์ (Aβ oligomers) ซึ่งเป็นรูปแบบที่เชื่อว่ามีพิษต่อเซลล์ประสาทสูง และ คราบพลัคอะไมลอยด์ (Aβ plaques) ในสมองส่วนฮิปโปแคมปัส (ส่วนสำคัญเกี่ยวกับความจำ) สูงขึ้นอย่างชัดเจน
2. เพิ่มโปรตีนเทาผิดปกติ ระดับของ โปรตีนเทาที่ถูกเติมหมู่ฟอสเฟตผิดปกติ (phosphorylated tau) ในตำแหน่งเฉพาะ (Ser356 และ Thr231) ซึ่งเกี่ยวข้องกับการสร้างเส้นใยโปรตีนที่พันกันในเซลล์ประสาท (neurofibrillary tangles) ก็สูงขึ้นด้วย
3. ระดับของเอนไซม์ GSK3β ซึ่งเป็นเอนไซม์หลักตัวหนึ่งที่ทำให้โปรตีนเทาผิดปกติ ก็เพิ่มสูงขึ้นในกลุ่มที่ได้รับเมทฟอร์มิน
4. การเปลี่ยนแปลงของ AMPKa1 แม้ว่าเมทฟอร์มินจะขึ้นชื่อว่าออกฤทธิ์ผ่านการกระตุ้นเอนไซม์ AMPK ซึ่งปกติเชื่อว่ามีผลดีต่อเซลล์ แต่งานวิจัยนี้กลับพบว่าเมทฟอร์มินทำให้ระดับของ หน่วยย่อย AMPKa1 เพิ่มสูงขึ้นในหนู AD ที่น่าสนใจคือ การเพิ่มขึ้นของ AMPKa1 นี้เคยมีรายงานว่าพบในสมองผู้ป่วยอัลไซเมอร์เช่นกัน และการทดลองยับยั้ง AMPKa1 ในหนู AD อื่นๆ พบว่าช่วยให้ความจำดีขึ้น นี่อาจเป็นกลไกหนึ่งที่ทำให้เมทฟอร์มินส่งผลเสียในบริบทของอัลไซเมอร์
5. ส่งเสริมการสร้างอะไมลอยด์และทำลายไซแนปส์ การทดลองเพิ่มเติมในเซลล์เพาะเลี้ยง (in vitro) และในหนูเบาหวาน (db/db mice) ยังพบว่าเมทฟอร์มินอาจส่งเสริมกระบวนการสร้างเบต้า-อะไมลอยด์ และลดระดับของโปรตีนสำคัญที่จุดเชื่อมต่อระหว่างเซลล์ประสาท (Synaptic markers) เช่น PSD-95 และ Synaptophysin ซึ่งบ่งชี้ว่าอาจเป็นพิษต่อการสื่อสารระหว่างเซลล์สมอง
ข้อมูลระดับโมเลกุลเหล่านี้ช่วยสนับสนุนผลการทดลองทางพฤติกรรมว่า การใช้เมทฟอร์มินระยะยาวในหนู AD ไม่เพียงแต่ไม่ช่วย แต่ยังอาจทำให้พยาธิสภาพของโรคแย่ลงไปอีกครับ
แล้วผลข้างเคียงอื่นๆ ล่ะ?
นักวิจัยยังได้ตรวจสอบอย่างละเอียดว่า ผลเสียต่อสมองที่พบนี้ เกิดจากผลข้างเคียงอื่นๆ ของเมทฟอร์มินหรือไม่ เช่น ภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำ (Hypoglycemia), การเบื่ออาหารหรือน้ำหนักลด, หรือภาวะขาดวิตามินบี 12 ซึ่งเป็นที่ทราบกันว่าอาจเกิดจากการใช้เมทฟอร์มินนานๆ และส่งผลต่อสมองได้
ผลการตรวจสอบพบว่า หนู AD ที่ได้รับเมทฟอร์มิน ไม่ได้มีระดับน้ำตาลในเลือด, น้ำหนักตัว, หรือระดับวิตามินบี 12 (ทั้งรูปแบบ Cyanocobalamin และ Hydroxocobalamin) แตกต่างจากกลุ่มที่ไม่ได้รับยาอย่างมีนัยสำคัญ การวิเคราะห์สารเมตาบอไลต์ในเลือดอย่างละเอียด (Metabolomics) ก็ไม่พบความแตกต่างที่ชัดเจนระหว่างกลุ่มที่ได้รับและไม่ได้รับเมทฟอร์มิน (ยกเว้นตัวยาเมทฟอร์มินเอง)
ข้อมูลนี้จึงช่วยตัดความเป็นไปได้ที่ว่าปัญหาทางปัญญาที่พบเกิดจากผลข้างเคียงเหล่านี้ออกไปครับ
งานวิจัยชิ้นนี้ ให้ภาพที่ซับซ้อนและน่าพิจารณาเกี่ยวกับการใช้ยาเมทฟอร์มินในระยะยาวครับ แม้ว่าในช่วงต้นหรือในสัตว์ทดลองอายุน้อยที่สุขภาพดี เมทฟอร์มินอาจมีผลช่วยส่งเสริมการทำงานของสมองบางด้านได้ แต่การใช้ยาต่อเนื่องเป็นเวลานานในหนูที่อายุมากขึ้น กลับส่งผลเสียต่อความจำและการเรียนรู้ ที่สำคัญที่สุดคือ ในหนูที่เป็นโมเดลของโรคอัลไซเมอร์ การใช้เมทฟอร์มินระยะยาวกลับยิ่งทำให้ความสามารถทางปัญญาแย่ลง และเร่งให้พยาธิสภาพในสมองรุนแรงขึ้น
แน่นอนว่านี่เป็นการศึกษาในหนูทดลอง การนำผลไปใช้กับมนุษย์โดยตรงต้องทำด้วยความระมัดระวัง อย่างไรก็ตาม ผลการวิจัยนี้เป็นการส่งสัญญาณเตือนที่สำคัญว่า เราอาจต้อง "ทบทวนอย่างรอบคอบ" เกี่ยวกับการนำยาเมทฟอร์มินมาใช้เพื่อหวังผลในการป้องกันหรือรักษาโรคอัลไซเมอร์ โดยเฉพาะในกลุ่มผู้สูงอายุหรือผู้ที่มีความเสี่ยงอยู่แล้ว
งานวิจัยนี้ทำให้ผมเกิดคำถามชวนคิดว่า ยาที่ให้ประโยชน์ในสภาวะหนึ่ง อาจส่งผลแตกต่างออกไปอย่างสิ้นเชิงในอีกสภาวะหนึ่ง หรือเมื่อใช้ในระยะเวลาที่ต่างกัน เราจะมั่นใจได้อย่างไรว่ายาที่เราใช้อยู่ในระยะยาวนั้นปลอดภัยและเหมาะสมกับเราจริงๆ โดยเฉพาะเมื่อเราอายุมากขึ้นหรือมีปัจจัยเสี่ยงต่อโรคอื่นๆ เพิ่มขึ้น?
สิ่งสำคัญที่สุดที่ผมอยากฝากไว้คือ อย่าหยุดยาเมทฟอร์มินหรือปรับยาเอง จากการอ่านบทความนี้นะครับ หากคุณกำลังใช้ยาเมทฟอร์มินและมีความกังวลใดๆ เกี่ยวกับผลต่อสมอง หรือมีคำถามเกี่ยวกับโรคอัลไซเมอร์ ควรปรึกษาแพทย์หรือเภสัชกรประจำตัวของคุณเสมอ พวกเขาจะสามารถให้คำแนะนำที่เหมาะสมกับสภาวะสุขภาพเฉพาะบุคคลของคุณได้ดีที่สุดครับ
แหล่งอ้างอิงหลัก:
Cho, S.Y., Kim, E.W., Park, S.J. et al. Reconsidering repurposing: long-term metformin treatment impairs cognition in Alzheimer's model mice. Transl Psychiatry 14, 34 (2024). https://doi.org/10.1038/s41398-024-02755-9
- 1
ดูเพิ่มเติมในซีรีส์
โฆษณา
- ดาวน์โหลดแอปพลิเคชัน
- © 2025 Blockdit
